Institut de Mathématiques de Marseille, UMR 7373




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Thèmes de Recherche de l’équipe Mathématiques, Évolution, Biologie (MEB)

publié le , mis à jour le

Notre but est de comprendre les mécanismes de l’évolution qui ont généré l’incroyable diversité des organismes vivants sur terre et peut-être ailleurs. Bien que la question soit biologique, notre approche est transdisciplinaire, elle utilise des outils informatiques et mathématiques.
Pour répondre à notre question, nous avons établi un ensemble de collaborations qui permet d’analyser de manière globale cette biodiversité (Bactéries, Archée, Virus (Didier Raoult , Michel Drancourt, IHU), différents phyla d’Eucaryotes (Amibes : D. Raoult, Champignons : A. Levasseur, et Métazoaires, IHU). Pour les Métazoaires, nous travaillons sur les Cnidaires (D. Aurelle, IMBE) et les Chordés en particulier : les Céphalocordés (A. Xu, Université de Canton, Chine), les Poissons (J. Bobe et Y. Guiguen, INRA Rennes), les Mammifères dont l’Homme (L. Abi-Rached, IHU Marseille).
Ces modèles sont (seront) utilisés pour comprendre 1) les mécanismes de l’évolution et 2) pour mettre en évidence les mécanismes génétiques responsables des phénotypes (évolution appliquée).

1 - Étude les mécanismes évolutifs .

Cette étude est réalisée en 2 parties : l’évolution génétique est-elle prédictible ? L’évolution est-elle prédictible ?

1.1 L’évolution génétique est-elle prédictible ?

L’hypothèse est que l’évolution génétique est prédictible dans le cas d’une évolution phénotypique isoconvergente (évolution répétée à partir du même caractère). Notre analyse permettra de tester cette hypothèse. Pour cette dernière, nous mettrons en évidence les contraintes évolutives, pléiotropie, épistasie qui vont limiter les trajectoires des mutations génétiques ainsi que le rôle de le sélection positive.

1.2 L’évolution est-elle prédictible ?

Nous nous intéresserons dans ce cadre aux évolutions phénotypiques alloconvergentes (évolutions répétées à partir de caractères différents, celles-ci ne sont pas dues en principe aux mêmes mécanismes génétiques). Les contraintes (génétiques) internes seront moins fortes et le rôle des forces externes (environnementales) seront plus importantes. L’hypothèse est que l’évolution des phénotypes est prédictible en réponse à un environnement donné. On peut citer, par exemple, que la façon de s’adapter au déplacement dans l’eau, dans l’air et sur terre est prédictible. Il faudra également noter le rôle de la contrainte, en effet, il n’y a peut-être pas un nombre illimité de façon de se déplacer, par exemple, dans l’air.

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2 - Mise en évidence les mécanismes génétiques responsables des phénotypes

Dans le cas où notre hypothèse : "l’évolution génétique est elle prédictible ?" est confirmée, nous utiliserons les cas d’évolutions isoconvergentes comme métamodèles ce qui permettra de mieux comprendre, voire d’identifier les mécanismes génétiques responsables d’un phénotype donné. Les applications, par exemple en médecine, seraient révolutionnaires.

Organismes de rattachement : I2M AMU-CNRS 7373, FED AMU 4213 - FR Eccorev 3098.

(version du 05/01/2016, par P. Pontarotti)

Les problèmes posés par la biologie des systèmes sont souvent de grande complexité, en particulier à cause de la taille des espaces à explorer. Il s’agit donc pour nous de proposer des modèles pertinents, ainsi que des méthodes de calcul et des logiciels permettant de les éprouver et de les utiliser de façon concrète en biologie. Notre positionnement scientifique consiste à nous appuyer sur les propriétés des outils mathématiques et informatiques propres aux modèles, et à nous confronter à l’intégration et à l’analyse de données biologiques existantes.

Nous pouvons classer l’ensemble de nos approches selon deux points de vue. D’une part, les approches de modélisation "bottom-up" utilisent les connaissances des biologistes pour bâtir des réseaux de régulation.
D’autre part, les approches de fouille de données "top-down" partent des données biologiques produites à grande échelle, et conduisent à analyser de très grands réseaux d’interactions. Ces deux approches nous donnent des visions différentes et complémentaires du fonctionnement cellulaire.

1 - Modélisation discrète des réseaux de régulation

Mots-clés : réseaux booléens, graphes, systèmes dynamiques discrets, fonctions booléennes

La modélisation de réseaux de régulation a pour objectif une compréhension mécanistique des comportements observés ;
elle donne lieu à des simulations et à des prédictions en biologie.
Nous utilisons dans ce but un formalisme qualitatif pour représenter les réseaux d’interactions, la "modélisation logique".

L’analyse de la dynamique des réseaux de régulation consiste en l’étude des attracteurs, des bassins d’attraction, et plus généralement de la structure du graphe de transition d’états.
Mais elle se heurte rapidement à un problème d’explosion combinatoire.

Une première stratégie consiste à étudier des techniques de réduction, par exemple en réduisant le nombre de composants du graphe de régulation, ou encore en donnant une vision "compressée" de la dynamique, ce qui procure une précieuse information en mettant en évidence les attracteurs, leurs bassins d’attraction, et certaines propriétés transientes.
Une deuxième stratégie consiste à étudier le rôle dans la dynamique de petits motifs récurrents et dont on connaît la fonction dans les réseaux biologiques. Leurs contextes de fonctionnalité sont des sous-espaces dans lesquels ces motifs sont les maîtres du jeu : ils s’y comportent comme lorsqu’ils sont isolés.
Ainsi, nous étudions au préalable leur dynamique propre.
Il s’agit ensuite de comprendre dans quelle mesure leurs comportements locaux dans leurs contextes de fonctionnalité concourent à la description de la dynamique globale du système.

Tous ces développements méthodologiques sont implémentés dans GINsim, logiciel dédié à la modélisation et à l’analyse des réseaux de régulation logiques.

2 - Analyse des réseaux d’interactions à grande échelle

Mots-clés : graphes, modularité, classification, communautés

Cette partie de nos travaux concerne les réseaux d’interactions qui ont été produits à grande échelle depuis l’avènement de l’ère post-génomique et des techniques de screening à haut-débit.
Ces réseaux contiennent des centaines, voire des milliers d’interactions entre macromolécules biologiques.
A condition de disposer d’outils adéquats, ils offrent une possibilité d’accès à une quantité sans précédent d’information sur les fonctions des gènes et des protéines, à l’échelle de la cellule.

Considérant ces grands réseaux comme des graphes simples non orientés, une façon d’aborder leur analyse consiste à y rechercher par des méthodes combinatoires des partitions en communautés, puis d’analyser les communautés obtenues pour qu’elles prennent sens en biologie.
Identifier le meilleur partitionnement d’un graphe est un problème intrinsèquement NP-difficile.
Nous avons donc développé plusieurs heuristiques d’optimisation combinatoire ayant pour but de maximiser une mesure de la structure en communautés du graphe : partitionnement en classes chevauchantes, méthode de bootstrap, approche d’enrichissement fonctionnel basée sur le calcul de distances dans le réseau.
Enfin, dernièrement, nous avons adapté la définition de la modularité à la prise en compte simultanée de plusieurs réseaux partageant des noeuds, appelés réseaux multiplexe.

Nos outils sont accessibles en ligne et couramment utilisés, entre autres comme applications au sein du logiciel international Cytoscape dédié à l’étude de ces réseaux.

(mise-à-jour : avril 2016)

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