Jean CLAIRAMBAULT – Une vision évolutive du cancer, avec des perspectives thérapeutiques prenant en compte la résistance aux médicaments

Date(s) : 14/02/2020
16 h 00 min - 17 h 00 min

Jean CLAIRAMBAULT (INRIA & Laboratoire Jacques-Louis Lions, Sorbonne Université, Paris)

Lieu : AMPHI MASSIANI

Je présenterai un point de vue sur le cancer en termes d’évolution, aux deux échelles de temps de l’évolution dans les génomes (temps long) et de l’évolution phénotypique du paysage épigénétique d’un génome constitué (temps court). Ce point de vue, fondé sur les travaux de Lineweaver, Davies et Vincent (le cancer comme ‘évolution rétrograde’ anatomiquement localisée, spécifique des organismes multicellulaires, alias la théorie atavique du cancer [5,10]) et de Sui Huang (le paysage épigénétique de Waddington revisité [8]) me serviront de jalons pour proposer une conception globale du cancer, incluant d’éventuelles stratégies thérapeutiques innovantes.

La résistance aux médicaments induite par les médicaments eux-mêmes est la question théorique à laquelle je m’attacherai dans cet exposé. Elle peut être due à des mécanismes biologiques de différente nature, simple régulation locale, modifications épigénétiques réversibles (et néanmoins héritables [9]) ou mutations génétiques (irréversibles), selon l’atteinte affectant le génome des cellules de la population cellulaire considérée. A cet égard, le cadre de modélisation issu de la dynamique adaptative que je présenterai correspond biologiquement à des modifications épigénétiques (réversibles) plutôt que génétiques, bien que l’induction finale (fixation par une mutation) de clones cellulaires résistants sous une pression de sélection due aux médicaments ne puisse jamais être complètement exclue. Du point de vue du biologiste, j’étudie théoriquement des populations de cellules cancéreuses phénotypiquement hétérogènes, mais génétiquement homogènes, soumises à un stress médicamenteux [1,2].

Les cibles de contrôle thérapeutique théorique présentes par construction dans les modèles EDP structurés en phénotype que je propose ne sont pas censées représenter des effets moléculaires bien définis des médicaments utilisés, mais plutôt des effets fonctionnels, i.e., liés à la mort cellulaire (pour les médicaments cytotoxiques) ou à la prolifération cellulaire (pour les médicaments cytostatique). Je fais l’hypothèse que les médicaments pouvant induire la mort cellulaire (les cytologiques) induisent beaucoup plus de résistances dans la population hautement plastique des cellules cancéreuses que ceux qui ne font que limiter leur croissance (les cytostatiques), et je suggère qu’une combinaison rationnelle de ces types de médicaments – et éventuellement d’autres, pourvu qu’on ajoute d’autres cibles de contrôle aux modèles – peut faire l’objet d’une optimisation, de façon à proposer des stratégies de contrôle thérapeutique optimisées, visant à éviter l’émergence de résistances aux médicaments dans les tumeurs.

Je traiterai cette question dans le contexte de deux populations cellulaires, l’une saine et l’autre cancéreuse, toutes les deux structurées par un phénotype codant l’hétérogénéité de la population et évoluant sous l’influence de la pression médicamenteuse, et supposées être en compétition pour l’espace et les nutriments, représentées par un système de Lotka-Volterra non local [6,7], en prenant en compte la double contrainte de limiter les effets toxiques non désirés sur la population de cellules saines et d’éviter l’émergence de résistance aux médicaments dans la population de cellules tumorales.

Je conclurai en proposant une liste de questions ouvertes à destination des modélisateurs et des mathématiciens à propos de l’émergence et de l’évolution du cancer lui-même comme maladie [3,4].

Bibliographie sommaire

[1] Chisholm, R.H., Lorenzi, T., Lorz, A., Larsen, A.K., Almeida, L., Escargueil, A., Clairambault, J. Emergence of reversible drug tolerance in cancer cell populations: an evolutionary outcome of selection, non-genetic instability and stress-induced adaptation. Cancer Research, 75(6):930-939, 2015

[2] Chisholm, R.H., Lorenzi, T., Clairambault, J. Cell population heterogeneity and evolution towards drug resistance in cancer: biological and mathematical assessment, theoretical treatment optimisation. BBA General Subjects (special issue on system genetics), 1860:2627-2645, 2016

[3] Clairambault, J. An evolutionary perspective on cancer, with applications to anticancer drug resistance modelling and perspectives in therapeutic control. Journal of Mathematical Study, 52(4):470-496, online December 2019 (Selected works from the 17th International NUMACH workshop, Mulhouse, July 2018).

[4] Clairambault, J., Pouchol, C. A survey of adaptive cell population dynamics models of emergence of drug resistance in cancer, and open questions about evolution and cancer. BIOMATH, vol. 8, issue 1, online May 2019 (23 pages).

[5] Davies P.C., Lineweaver C.H. Cancer tumors as Metazoa 1.0: tapping genes of ancient ancestors. Phys Biol, 8:015001, 2011

[6] Lorz, A., Lorenzi, T., Clairambault, J., Escargueil, A., Perthame, B. Effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and drug resistance in solid tumors. Bull Math Biol, 77(1):1-22, 2015

[7] Pouchol, C., Clairambault, J., Lorz, A., Trélat, E. Asymptotic study and optimal control of integrodifferential systems modelling healthy and cancer cells exposed to chemotherapy. Journal de Mathématiques Pures et Appliquées, published online, October 2017

[8] Huang S. Genetic and non-genetic instability in tumor progression: Link between the fitness landscape and the epigenetic landscape of cancer cells, Canc Metastasis Rev, 32:423-448, 2013

[9] Sharma, S.V., Lee, D.Y. , Li, B., Quinlan, M.P., Takahashi, F., Maheswaran, S., McDermott, U., Azizian, N., Zou, L., Fischbach, M.A., et al. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations, Cell 141(1):69-80, 2010

[10] Vincent, M.D. Cancer: a de-repression of a default survival program common to all cells?: a life history perspective on the nature of cancer, Bioessays 34(1):7282, 2011

Le pot aura lieu au 3ème étage de la FRUMAM

Dans le cadre du Forum des Mathématiques (année des mathématiques 2019-2020).


INRIA & Laboratoire Jacques-Louis Lions, Sorbonne Université, Paris

Emplacement
FRUMAM, St Charles

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