Modélisation dynamique logique de la biogenèse des centres Fer-Soufre chez Escherichia coli

Firas Hammami
I2M, Aix-Marseille Université
http://www.theses.fr/2019AIXM0349

Date(s) : 16/12/2019   iCal
14 h 00 min - 16 h 00 min

Soutenance de thèse de doctorat intitulée : “Modélisation dynamique logique de la biogenèse des centres Fer-Soufre chez Escherichia coli“.

Elle a eu lieu le Lundi 16 Décembre 2019 à 14h dans l’amphithéâtre Pierre Desnuelles dans le campus Joseph Aiguier (31 Chemin de Joseph Aiguier).

La soutenance a été suivie d’un pot dans la salle Jacques Senez.


Membres du jury:

Dr Sarah DUBRAC                        Institut Pasteur, Paris                         Rapportrice
Dr Hidde de JONG                       INRIA, Grenoble                                   Rapporteur
Pr Jacques VAN HELDEN          Aix-Marseille Université                      Examinateur
Pr Denis THIEFFRY                     IBENS, Paris                                          Examinateur
Pr Frédéric BARRAS                    Institut Pasteur, Paris                          Invité
Dr Pierre MANDIN                       LCB, CNRS                                             Directeur de thèse
Dr Elisabeth REMY                       I2M, CNRS                                             Co-directrice de thèse

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Résumé:

Les centres Fer-Soufre (Fe-S) sont des cofacteurs essentiels ubiquitaires conservés dans tous les domaines du vivant. La biogenèse des centres Fe-S est extrêmement sensible à la carence en fer et au stress oxydant provoqué notamment par l’H 2 O 2 . Deux machineries, Isc et Suf, conservées au sein du règne vivant, permettent l’assemblage des centres Fe-S et leur transfert sur les protéines à centres Fe-S. Chez la bactérie modèle Escherichia coli, Isc est considérée comme la machinerie
utilisée dans les conditions optimales de croissance, tandis que Suf est celle agissant dans des conditions de stress.

Dans ce travail de thèse, nous proposons un modèle mathématique du réseau de régulation contrôlant la biogenèse des centres Fe-S, basé sur le formalisme logique, afin de mieux comprendre les mécanismes de régulation ainsi que la dynamique de ce processus en fonction des conditions environnementales que sont le fer et l’oxygène. Nous avons construit un graphe de régulation représentant les interactions (activations et inhibitions) entre les principaux composants biologiques impliqués dans la biogénèse. Le graphe a ensuite été paramétré à l’aide de règles logiques décrivant le comportement dynamique du système. Ce modèle logique est centré sur trois modules décrivant les acteurs moléculaires impliqués dans la biogenèse des centres Fe-S : 1) le module de biogenèse des centres Fe-S contenant les machineries Isc et Suf ainsi que le facteur de transcription IscR, le régulateur maître de la biogenèse des centres Fe-S ; 2) le module d’homéostasie du fer contenant le fer intracellulaire libre régulé par le senseur de fer Fur, qui réprime les gènes impliqués dans le transport du fer, et l’ARN régulateur RyhB impliqué dans l’économie du fer ; 3) le module de stress oxydant représentant l’accumulation d’ H2O2 dans la cellule pouvant activer le régulateur OxyR, induisant ainsi l’expression des catalases et de protéines séquestrant le fer afin de décomposer l’H 2 O 2 et limiter la réaction de Fenton. Les nœuds d’entrée du modèle représentent les conditions extracellulaires de fer et d’oxygène, tandis que les noeuds ErpA, NfuA (transporteurs de centres Fe-S) et Suf sont les nœuds de sortie du modèle.

Outre la mise en valeur des interactions entre les trois modules mentionnés précédemment, l’analyse mathématique du modèle révèle 5 différents types de comportements du système dépendant des niveaux de fer et d’oxygène, et permet d’émettre plusieurs prédictions : l’activité de la machinerie Isc présente une dépendance au fer plus importante qu’à l’oxygène ; l’expression de Suf dépend des deux conditions environnementales, avec un niveau d’expression maximal lors d’une carence en fer combinée au stress oxydant ; et de façon plus globale, les perturbations du module de réponse au stress oxydant impactent l’homéostasie du fer, tandis que la réciproque n’est pas vraie. Enfin, le modèle permet de prédire des défauts de croissances bactériennes liés à des défauts de la biogenèse des centres Fe-S, que nous avons pu vérifier expérimentalement.

En conclusion, cette étude permet de mieux comprendre comment la combinaison des deux signaux fondamentaux que sont la réponse au stress oxydant et de l’homéostasie du fer contrôle la biogenèse des centres Fe-S.

 

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