Réseaux intégrés de signalisation contrôlant l’immunité innée chez C. Elegans

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Date(s) - 08/09/2016
0 h 00 min

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Soutenance de thèse


C. elegans est infecté par divers agents pathogènes ; bactéries, champignons et virus. Lors d’une infection fongique, C. elegans surexprime de nombreux gènes codant pour des peptides antimicrobiens (AMP). Le principal objectif de ma thèse était de construire un réseau de régulation génique intégré représentant l’induction de ces gènes AMP pendant l’infection. Pour trouver les principales composantes du réseau de régulation, via un criblage ARNi du génome entier (Zugasti et al 2016), nous avons identifié 278 clones Nipi (pour “Absence d’induction de peptides antimicrobiens après infection”) qui abrogent l’induction d’AMP. En utilisant “CloneMapper” (Thakur et al. 2014), nous avons identifié 338 gènes cibles pour ces clones. Nous avons montré que les voies de MAPK sont au cœur de l’induction des AMP. Parmi les 50 gènes arbitrairement sélectionnés et surexprimant les AMP, nous en avons validé 48 en utilisant Fluidigm. Pour attribuer des fonctions aux gènes identifiés dans ces études à haut débit, nous avons développé un outil d’enrichissement fonctionnel pour la communauté C.elegans (MS en préparation). Nous avons utilisé cet outil pour analyser les cibles du criblage ARNi sur le génome entier et sur d’autres bases de données concernant divers agents pathogènes. Nous avons fait une analyse de l’enrichissement fonctionnel des cibles ChIPseq de CEBP-1, un facteur de transcription lié à la régulation de la réponse immunitaire innée (Kim et al, Soumis). Enfin, pour mieux comprendre l’interaction entre l’hôte et le pathogène, nous avons séquencé, assemblé, annoté et analysé le génome de D. coniospora. Nous avons identifié plusieurs facteurs de virulence potentiels dans ce génome.

{{Mots clés :}} C.elegans, Clone Mapper, Immunité innée, Yaat, Nipi, Réseaux de signalisation.

Integrated signaling networks in innate immunity in C.elegans.

Abstract: C. elegans is infected by diverse pathogens, including bacteria, fungi and viruses. Upon fungal infection, C. elegans up-regulates the expression of many antimicrobial peptide (AMP) genes. The main aim of my thesis was to build an integrated gene regulatory network representing the induction of these AMP genes upon infection. To find the main/backbone components of the regulatory network, through a genome-wide RNAi screen (Zugasti et al. 2016), we identified 278 Nipi (for “no induction of antimicrobial peptides after infection”) clones that abrogate AMP induction. Using “CloneMapper” (Thakur et al. 2014), we identified 338 target genes for these clones. We showed that MAPK pathways are central to the induction of AMPs. We also characterized the transcriptional changes provoked by infection using RNA-sequencing and identified more than 300 genes that are dynamically up-regulated after infection, including 13 AMPs. We validated 48 (96%) of 50 arbitrary selected up-regulated genes using Fluidigm. To assign functions to genes identified in these high-throughput studies, we developed a functional enrichment tool for C.elegans community (MS in preparation). We used this tool to analyse the genome-wide RNAi screen targets and other pathogen-related datasets. We did functional enrichment analysis of ChIPseq targets of CEBP-1, TF linked to the regulation of the innate immune response (Kim et al., submitted). Finally, to understand better the interaction between host and pathogen, we sequenced, assembled, annotated and analysed the D. coniospora genome (Lebrigand et al. 2016). We identified various potential virulence factors in the fungal genome.

{{Keywords:}} C.elegans, Clone Mapper, Innate immunity, Yaat, Nipi, Regulatory networks.

*Membres du jury :


– Directeur de thèse : Jonathan EWBANK, Centre d’’Immunologie de Marseille-Luminy, Aix-Marseille university
– CoDirecteur de thèse : Laurent TICHIT, Institut de Mathématiques de Marseille (I2M), Aix-Marseille University
– Rapporteur : Ben LEHNER, Centre for Genomic Regulation, Barcelona.
– Rapporteur : Marie-Anne FELIX, Institute of Biology, Ecole Normale Supérieure
– Examinateur : Jacques van HELDEN, Technological Advances for Genomics and Clinics (TAGC) , Aix-Marseille university
– Examinateur : Nicolas THIERRY-MIEG, TIMC-IMAG Laboratory Grenoble, France.

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Olivier CHABROL
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