Inférence des causes moléculaires des switches phénotypiques

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Date(s) - 12/06/2017
14 h 00 min - 15 h 00 min

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Inférence des déterminants moléculaires des switches phénotypiques.

Un défi majeur de la recherche contre le cancer est de déterminer les mutations génétiques responsables des phénotypes cancéreux des cellules et inversement, des actions de médicaments permettant l’initiation de la mort de ces cellules cancéreuses. Un tel défi requiert d’établir des relations causales entre les effets moléculaires des mutations et des médicaments à leur conséquence sur les phénotypes. Nous proposons un cadre théorique où les mutations et les actions des médicaments sont représentées comme des modifications topologiques des réseaux moléculaires provoquant une reprogrammation du phénotype cellulaire. Nous introduisons les réseaux Booléens contrôlés qui permettent l’implémentation d’actions topologiques par des variables de contrôle et proposons un algorithme d’inférence des actions minimales causales permettant d’atteindre des comportements attendus aux états stables de la dynamique. Enfin, nous validons notre approche sur un modèle de régulation du switch apoptosis/prolifération en inférant de façon automatique des gènes causaux et des cibles thérapeutiques du Cancer du Sein.

Inference of the molecular determinants of phenotypic switches

A major challenge in cancer research is to determine the genetic mutations causing the cancerous phenotype of cells and conversely, the actions of drugs initiating programmed cell death in cancer cells. However, such a challenge is compounded by the complexity of the genotype-phenotype relationship and requires to relate the molecular effects of mutations and drugs to their consequences on cellular phenotypes. We propose a theoretical framework where mutations and drug actions are seen as topological perturbations of molecular networks inducing cell phenotypic reprogramming. We introduce Boolean control networks where these topological network actions are modelled by control parameters. Based on this framework, we present a new algorithm using abductive reasoning principles that infers the minimal causal topological actions leading to an expected behavior at the stable states of the dynamics. We validate the framework on a model of network regulating the proliferation/apoptosis switch by automatically discovering driver genes and therapeutic targets in Breast Cancer.

https://www.researchgate.net/profile/Celia_Biane


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